Hot topics – BH Retina Summit – Belo Horizonte – 5 e 6/10/2018.

  • 15 de outubro de 2018
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I. Retinopatia diabética

 

1. Protocolos DRCRnet (Mauro Goldbaum, SP)

 

– Já foram publicados 17 ensaios clínicos pelo DRCRnet.

– Depois de 4 semanas de tratamento intravítreo, os níveis séricos de VEGF decaem mais intensamente com aflibercept do que com ranibizumab, mas não há aumento na incidência de eventos adversos sérios.

– O protocolo U mostrou que, em olhos com edema macular diabético (EMD) que não responderam favoravelmente ao tratamento com, pelo menos, 3 aplicações intravítreas de ranibizumab durante 20 semanas, a comparação de dexametasona e ranibizumab com ranibizumab e sham não mostrou diferença na acuidade visual (AV) em 6 meses de seguimento. No entanto, houve melhor resultado anatômico no grupo tratado com dexametasona e ranibizumab.

 

2. Painel retinopatia diabética clínica (Carlos Veloso (MG), Elke Passos (MG), Carlos Moreira Neto (PR), Eduardo Morizot (RJ), Jorge Rocha (BA), José Cardillo (SP), Mauro Goldbaum (SP), Michel Farah (SP), Paulo Morales (SP))

 

– Controle clínico do diabetes mellitus (DM) e comorbidades é essencial no controle da retinopatia diabética (RD).

– OCT-Angiography (OCTA): agrega na quantificação de zonas avasculares (inclusive avaliação detalhada da zona avascular foveal) e no controle do tratamento.

– Hipoperfusão perifoveal dos plexos superficial e profundo, observada à OCTA, pode não ser clinicamente relevante.

– Tratamento do EMD: preferência por iniciar com anti-VEGF intravítreo. Em geral, realizam-se 3 a 6 aplicações mensais; pode-se combinar fotoestimulação ou fotocoagulação macular (laser) depois das 3 aplicações intravítreas iniciais. Se não responder, utilizar corticoide intravítreo.

– Não há consenso sobre número de aplicações para considerar como não-respondedor: aquele que não estabiliza e/ou melhora a visão e/ou não diminui a espessura macular em, pelo menos, 20% da espessura pré-tratamento.

– Se EMD acompanhado de descolamento neurossensorial (sinal de gravidade), tratamento deve ser o mesmo, pois costuma responder bem aos anti-VEGF ou corticoides intravítreos.

 

3. Painel retinopatia diabética cirúrgica (Márcio Nehemy (MG), Leandro Zacharias (SP), Abelardo Targino (CE), André Maia (SP), Eduardo Muranaka (RJ), Magno Ferreira (MG), Osias Souza (SP), Oswaldo Moura Brasil (RJ), Renato Dias (DF), Rishi Singh (EUA))

 

– Indicação cirúrgica em casos complexos de RDP com descolamento tracional: avaliar prós e contras, principalmente idade, olho único (ou não), história de BAV, AV atual, isquemia macular, atrofia óptica, etc..

– Vitrectomia VPP como tratamento 1ário em RDP: considerada, de forma precoce, em diabéticos do tipo I, pois apresentam evolução mais rápida da doença.

– Suspensão de antiagregantes plaquetários, em geral, 2 a 3 dias antes da cirurgia. Contato prévio com cardiologista e anestesista.

– Anti-VEGF intravítreo pré-operatório: facilita o procedimento cirúrgico. Em geral, injetado 3 a 5 dias antes da cirurgia. Se paciente do sexo feminino, certificar-se que não esteja grávida e que não ficará grávida nas semanas seguintes. Só aplicar o anti-VEGF depois de liberação anestésica para a cirurgia (não correr o risco de aplicar o medicamento e ter a cirurgia suspensa, pois o anti-VEGF pode aumentar a tração e agravar o descolamento de retina).

– Associação da facoemulsificação à vitrectomia VPP: também realizada por alguns colegas, mesmo na ausência de catarata, por facilitar remoção ampla da base vítrea. Lembrar que biometria pode não ser tão exata (hemorragia subhialoide, DR posterior, etc..) e olho pode apresentar maior inflamação pós-operatória.

– Triancinolona intraoperatória: utilizada por muitos cirurgiões, pois evidencia hialoide posterior, que costuma apresentar maior aderência à retina, nestes casos. A triancinolona pode ser diluída 1:3 (com BSS) antes de injetada na cavidade vítrea.

– Quando realizar a dissecção bimanual de placas fibrovasculares aderidas em RDP com descolamento tracional macular? Tema ainda controverso. A dissecção bimanual, com utilização de Chandelier e tesoura romba (para divulsão dos tecidos), facilita a remoção das placas e liberação das trações. Neste processo, evitar a tração anteroposterior; se houver ruptura retiniana, fazer endotamponamento com gás (preferível) ou óleo (se hemorragias persistentes, rupturas múltiplas).

– Viscodissecção pode facilitar liberação das aderências, com menor risco de rupturas iatrogênicas.

– Associação de peeling MLI macular: não fazer de rotina; só realizar se houver membrana epimacular (duplo peeling) e/ou edema macular importante.

– Anti-VEGF intravítreo no final da cirurgia: pode reduzir a frequência de hemorragias vitreas pós-operatórias.

 

 

II. Vasculopatias

 

1. Conduta e seguimento em obstrução arterial retiniana (OAR) (José Pulido, EUA)

 

– Sempre investigar arterite temporal (clínica e exames complementares, inclusive biópsia de artéria temporal). Três dias de pulsoterapia com corticoide EV não negativam a biópsia.

– Avaliação neurológica compulsória: portador de OAR apresenta risco 70x maior de AVC em 7 dias e 9x maior de AVC em 30 dias.

– AVC, ataque isquêmico transitório e amaurose fugaz: podem ser associados ou sequenciais, principalmente se houver doença oclusiva das carótidas.

 

2. Painel vasculopatias (Eduardo Rodrigues (SC), José Cardillo (SP), Arnaldo Cialdini (GO), Eduardo Cunha (SP), José Pulido (EUA), Fausto Uno (SP), Silvana Vianello (MG), Mário Nóbrega (SC))

 

– Obstruções venosas retinianas com edema macular: maioria dos painelistas indicam anti-VEGF como primeira escolha, para início imediato. Em geral, realizam-se 3 aplicações mensais e acompanhamento de perto.

– Se recidiva do edema, esquema PRN (conforme a demanda) ou tratar e estender podem ser indicados.

– Importante considerarem-se também os aspectos individuais oculares (clínicos, tomográficos) e sistêmicos (apneia noturna) na resposta aos anti-VEGF.

– Dexametasona intravítrea pode ser utilizada, de forma isolada ou combinada, em não-respondedores à monoterapia com anti-VEGF.

– Triancinolona não é recomendada pelos painelistas, devido ao risco de glaucoma e endoftalmite asséptica.

– Em obstruções de ramo venoso retiniano com edema macular crônico ou refratário a tratamento intravítreo, pode-se realizar fotocoagulação scatter nas áreas isquêmicas.

– Considerar também os fatores econômicos na indicação de tratamentos futuros, pois o edema macular pode persistir ou recidivar durante anos.

 

 

III. Maculopatias clínicas

 

1. MacTel (Telangiectasia macular tipo II): novos conhecimentos e perspectivas (Maria Teresa Bonanomi, SP)

 

– Doença de causa e tratamento desconhecidos. Tem herança autossômica dominante com penetrância variável.

– Não é propriamente telangiectasia, mas degeneração primária de células de Müller associada a alterações na parede de vasos retinianos. À angiofluoresceinografia, estes vasos impregnam-se de corante em suas paredes.

– BAV progressiva, especialmente se acometimento da retina externa. Pode, inclusive, causar buraco macular.

– Média de idade é 61 anos e diagnóstico realizado, em geral, depois de 3 anos da doença. AV média no melhor olho é 20/32 e AV média no pior olho é 20/50.

– Anti-VEGF intravítreo pode melhorar a visão se MacTel II acompanhada de descolamento neurossensorial.

 

2. O espectro da paquicoroide (Sérgio Pimentel, SP)

 

– Principais achados: espessamento de coroide (focal ou difuso), paquivasos (vasos dilatados da coroide externa (camada de Haller)), afinamento da coroide interna (camada de Satler) sobre os paquivasos, hiperpermeabilidade de coroide (à indocianinografia).

– Doenças relacionadas à paquicoroide: coriorretinopatia serosa central (CRSC), vasculopatia polipoidal de coroide, epiteliopatia pigmentada paquicoroide (forma frustra de CRSC), neovasculopatia paquicoroide (neovascularização de coroide tipo 1).

– Fisiopatologia: paquivasos comprimem a coroide interna e coriocapilar. Isto gera isquemia, expressão do VEGF e neovascularização de coroide tipo 1.

 

3. Dome-shaped macula (DSM): tratamentos e resultados (Beatriz Takahashi, SP)

 

– Lesões fundoscópicas: pigmentação macular, hipoautofluorescência macular, ápice horizontal, nervo óptico ovalado horizontalmente.

– OCT: sem diferença no comprimento axial, erro refrativo, espessura coroidal foveal, altura da protuberância interna.

 

– EDI (Enhanced depth imaging)

  – Esclera: DSM 570 micra x sem DSM 287 micra.

  – Média espessura escleral subfoveal na DSM: CNV 547 micra x sem CNV 587 micra.

  – Espessura coroidal subfoveal: DSM 58,1 micra X sem DSM 35,7 micra.

 

– Curso natural: afinamento escleral na região parafoveal superior e inferior, mais de 50 micra na maioria dos scans horizontais e verticais convexos.

– Complicações maculares com risco de piora visual: neovascularização de coroide (NVC), alterações atróficas EPR, buraco, foveosquise, DR seroso.

– DR seroso: coroide mais espessa na fóvea e inferior à fóvea, maior espessura escleral subfoveal, maior altura da protuberância macular.

 

– Tratamento

1. Laser sublimiar (Battaglia Parodi M e cols., Retina. 2018:38(2):359-63)

      – 12 olhos de 8 pacientes; melhora AV em 12 meses.

      – Laser em modo contínuo sem deixar espaço livre na área de hipercianescência à ICG.

      – AV 20/125 foi a 20/60 (p=0,001).

      – CMT 320 micra foi a 266 micra (p=0,001).

  

2. Espironolactona (Dirani A e cols., Clin Ophthalmol. 2014:8:999-1002)

      – Dois olhos tratados com sucesso; diferentes padrões de tratamento.

   

3. Radiance (ranibizumab x PDT em NVC por miopia patológica)

      – Estudo controlado e randomizado.

      – DSM em 18% dos pacientes com NVC 2ária à miopia patológica.

      – Sem diferença na AV de pacientes com e sem DSM (sem diferença no prognóstico quando tratados com ranibizumab).

      – Melhor AV em pacientes tratados com PDT.

   

4. PDT (Lorenzo D e cols., Retina. 2017;37(4):680-6)

      – DSM 56 olhos, fluido sub-retiniano 19 olhos, AV semelhante.

      – Tratamento em 19 olhos (PDT baixa fluência 8 olhos, bevacizumab 7 olhos e ranibizumab 4 olhos).

      – Sem diferença na AV ou reabsorção completa do fluido sub-retiniano.

 

4. Maculopatia tóxica por cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ) (Maria de Lourdes Frasson, MG)

 

– CQ e HCQ: amplamente utilizadas para tratamento de lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e várias doenças dermatológicas e inflamatórias. Novas indicações: diabetes mellitus, doenças cardíacas e adjuntas ao tratamento de neoplasias.

– São drogas úteis e têm menores efeitos adversos sistêmicos do que outras usadas em doenças inflamatórias ou imunológicas.

 

  Mecanismo de toxicidade não é bem compreendido

    – Dano primário aos fotorreceptores: camada nuclear externa degenera e há ruptura secundária do EPR.

    – Ligação à melanina do EPR.

    – Localização macular – absorção da luz – metabolismo cones.

 

– HCQ: risco estatístico de toxicidade (Melles RB, Marmor MF. JAMA Ophthalmol. 2014;132:453-60)

    – 2361 pacientes com mais de 5 anos no uso de HCQ.

    – Monitorização com CV 10-2 e SD-OCT.

    – Menos de 1% de risco nos primeiros 5 anos e menos de 2% de risco até 10 anos.

    – Risco aumenta muito (aproximadamente 20%) depois de 20 anos.

 

– Maiores fatores de risco para retinopatia tóxica

    – Dose diária CQ  > 2,3 mg/kg peso real e HCQ > 5,0 mg/kg peso real.

    – Duração de uso > 5 anos desde que não haja outros fatores de risco.

    – Doença renal com alteração da taxa de filtração glomerular.

    – Doença macular pode afetar a susceptibilidade ao screening das medicações.

 

– Menores fatores de risco para retinopatia tóxica

    – Idade: há maior risco em pessoas mais idosas?

    – Doença hepática.

    – Fatores genéticos: gene ABCA4, polimorfismos do gene P450.

 

– Frequência do screening

    Baseline: FO no 1º ano de uso; CV e SD-OCT se houver maculopatia.

    – Anual: começar depois de 5 anos de uso ou mais cedo, se houver fatores de risco.

 

– Técnicas de exames clínicos para o diagnóstico precoce da retinopatia tóxica

    – Fazer os dois: CV e SD-OCT

    – Podem ser utilizados: autofluorescência e ERG multifocal

 

– Técnicas não recomendadas para o diagnóstico precoce da retinopatia tóxica: fundo de olho, TD-OCT, angiofluoresceinografia retiniana, tela de Amsler, visão de cores, EOG.

– Interrupção do uso da CQ e HCQ não previne a progressão da retinopatia. Se toxicidade reconhecida antes que haja dano ao EPR, a retinopatia é leve.

 

5. Diagnóstico diferencial do descolamento viteliforme retiniano (Luiz Henrique Lima, SP)

 

– Principais lesões viteliformes adquiridas (LVA): distrofias em padrão, drusas cuticulares, depósitos drusenoides sub-retinianos, pseudoxantoma elástico, coroidopatia serosa central, tração vitreomacular, MacTel tipo 2, maculopatia viteliforme exsudativa aguda, DMRI.

– As LVA possuem achados em comum à análise de imagens multimodais.

– Provavelmente, a alteração funcional do EPR e a perda de aposição entre células fotorreceptoras e células do EPR estão envolvidas na formação das LVA.

 

 

IV. Degeneração macular relacionada à idade

 

1. Novos tratamentos em avaliação para DMRI exsudativa (Michel Farah, SP)

 

– Maiores desafios atuais no tratamento da DMRI exsudativa: o efeito é de curto prazo, a doença é crônica e a eficácia do tratamento não é absoluta (até 30% dos pacientes tratados continuam a perder visão, 50% dos pacientes tratados podem ter AV < 20/40).

– Principais características necessárias para as novas terapias: melhor eficácia, efeito a longo prazo, efeito simultâneo na angiogênese e na permeabilidade, prevenção de atrofia e fibrose.

 

I) Antiangiogênicos

– 1. Brolucizumab (RTH 258)

    – Anti-VEGF que apresenta ação mais prolongada e, consequentemente, permite menor número de aplicações e visitas.

    – Estudos pivotais fase 3 (HAWK/HARRIER): “head-to-head”: Brolucizumab 3/6mg vs. Aflibercept 2mg: mais de 50% dos pacientes tratados com intervalo de 12 semanas; resultados “não-inferiores” em 48 semanas; maior resolução do fluido em 16 e 48 semanas; segurança comparável.

 

– 2. Abicipar-pegol (DARPin)

    – Anti-VEGF A; Designed Ankyrin Repeat Protein; mimetiza anticorpos; alta estabilidade, solubilidade e afinidade.

    – Estudos fase 3 (SEQUOIA e CDER): Abicipar 2mg 8/8sem. vs. 12/12sem. vs. Ranibizumab 0,5 mg 4/4sem.: resultados visuais não-inferiores em 52 semanas.

    – Estudo fase 2 (REACH): Abicipar 1mg vs. 2mg vs. Ranibizumab 0,5 mg: em 16 semanas, ganho de letras com Abicipar 2mg (8,2), Abicipar 1mg (6,3) e ranibizumab 0,5mg (5,3).

 

– 3. OPT302 (forma solúvel de receptor 3 do VEGF): Anti-VEGF C e D.

 

II) Sistema de liberação lenta

    Ranibizumab port delivery system (Ranibizumab PDS): implante subconjuntival com inserção do sistema via pars plana (duração da cirurgia: 10 min); recarga personalizada.

    – Estudo fase 2 (LADDER): % carregamento do sistema (refill) depois de 6 meses: Ranibizumab 100mg/ml (80%), Ranibizumab 40mg/ml (71,3%), Ranibizumab 10mg/ml (63,5%).

    – Pretende-se concluir o estudo fase 3 no final de 2018.

 

III) Novos alvos de angiogênese: Angiopoietina/Tirosinase quinase 2, imunoterapia com fator tecidual, fatores de crescimento (PGDF, TFG-Beta), interleucinas, integrinas, citocromo p450, metaloproteinase da matriz e vários outros alvos.

 

    – Angiopoietina/Tie-2: sua ativação mantém a integridade endotelial e a homeostase vascular.

        – Ang I: Tie-2 agonista – estabiliza a vasculatura por recrutamento de pericitos; inibe o vazamento e neovascularização devida ao VEGF.

         – Ang II: Ang I e Tie-2 antagonista – dano endotelial (vazamento); endotélio mais responsivo ao VEGF.

 

    – Estudo fase 2 (ONYX): Nesvacumab (anti Ang II) + aflibercept vs. aflibercept: terapia combinada não mostrou diferença em relação à monoterapia com aflibercept. Não se garantiu o desenvolvimento do estudo fase 3 com base nos resultados da fase 2.

    – Estudos fase 2 (STAIRWAY e AVENUE): RG7716 (Faricimab): anticorpo monoclonal IgG bi-específico. Não-inferioridade em relação ao ranibizumab.

 

IV) Terapia gênica: AVA-101 (Adverum Biotechnologies Inc.) e RGX-314 (RegenxBio Inc.): vetor adenoviral; vitrectomia VPP e injeção sub-retiniana. Em estudos fase 1 e 2.

 

2. Brolucizumabe para o tratamento da DMRI (Leandro Zacharias, SP)

 

– É um fragmento de anticorpo de cadeia simples (scFv) ou seja, a menor unidade funcional do anticorpo que retém capacidade total de se aderir ao alvo. Seu tamanho é 26 kDa (ranibizumab: 48 kDa, anticorpo IgG completo (bevacizumab): 150 kDa; aflibercept: 97-115 kDa).

– Vantagens: melhor penetração, maior concentração numa única injeção, potente inibição do VEGF, maior duração de ação, clearance sistêmico mais rápido.

– Dose clínica intravítrea: 6,0mg (vs. bevacizumab (1,25mg), ranibizumab (0,5mg), aflibercept (2,0mg)).

– Dose molar equivalente: 11,2-13,3 (vs. bevacizumab (0,4-0,5), ranibizumab (0,5-0,6), aflibercept (1,0)).

 

– Estudos fase 3 (HAWK e HARRIER)

    – Demonstraram não-inferioridade na melhor AV vs. aflibercept.

    – Maioria dos pacientes manteve intervalo de 12 semanas entre as aplicações, após a fase de carregamento.

    – Menor atividade da doença na semana 16 quando comparado ao aflibercept (head-to-head).

    – Redução espessura macular central foi superior à obtida com aflibercept nas semanas 16 e 48.

    – Menor proporção de líquido intrarretiniano e/ou líquido sub-retiniano vs. aflibercept.

    – Menor proporção de líquido sub-EPR vs. aflibercept.

    – Segurança geral comparada à do aflibercept.

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